Сэм Андерсон родился 13 мая 1945 года в Уопетоне (Северная Дакота, США). Окончил Университет Северной Дакоты в Гранд Форксе. Член писательской ассоциации США.
На телевидении с 1978 года, активно снимается в телесериалах. Самая известная роль — мистер Горпли в сериале «Незнакомец». Также снимался в телесериале «Остаться в живых», сыграв Бернарда Нэдлера.
Первой киноработой актёра стал фильм 1995 года «Толкачи и кидалы», в котором исполнил роль Рэя Берга. Среди ролей Сэма Андерсона в кино — Хью Хэнкок в «Форрест Гампе» (1994), Чарльз Петтон в «Чуваках» (2002), Джордж в «Уроках соблазнения» (2004).
В начале 1970-х он преподавал драму в Колледже Долины Антилопы в Ланкастере, штат Калифорния.